曲妥珠单抗与PD-1抗体联合用药是可行的吗？

　　曲妥珠单抗具有内在免疫调节能力, 可介导抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), 促进HER2特异性T细胞反应。临床前研究表明免疫介导的曲妥珠单抗耐药可被ICPI逆转。动物实验表明曲妥珠单抗样抗体联合PD-1拮抗剂可显著增强药物对HER2+肿瘤的杀灭能力, 且对比单用曲妥珠单抗或免疫治疗, 两者联合能延迟> 90%小鼠的生存期。目前已有多项临床研究旨在探索抗HER2靶向治疗联合PD-1/PD-L1拮抗剂治疗HER2+的局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer, LABC)或MBC患者。

　　基础研究表明PARP抑制剂联合抗PD-1抗体具有协同作用, 这可能是由于PARP抑制剂治疗导致的DNA修复失败和细胞质DNA异常, 进一步活化干扰素基因刺激通路(STING), 而该通路活化导致Ⅰ 型干扰素的表达和释放, 进而引起γ 干扰素的降低和肿瘤内效应T细胞的浸润。在2018 ASCO年会上Vinayak等报道了KEYNOTE-162/TOPACIO研究的初步结果, 该研究利用PARP抑制剂Niraparib及Pembrolizumab联合治疗转移性TNBC。在46例可评价疗效的患者中, 3例(7%)CR, 10例(22%)PR, ORR及疾病控制率分别为28%和50%。且该联合方案在tBRCA野生型和突变型患者中均有效, 表明疗效与BRCA状态无关。截至今年6月, 8例有效的患者仍在接受治疗, 其中5例患者已持续获益1年以上。安全性分析表明, 该联合方案耐受性好, 除Niraparib在初始剂量200 mg可能引起血小板减少外, 无其他明显毒副作用, 在联合Pembrolizumab后也没有发现免疫相关的不良反应。

　　概览目前已有的临床研究数据, 我们发现PD-1/PD-L1拮抗剂目前仍主要应用于晚期TNBC或HER2+乳腺癌治疗当中。不同临床研究的疗效存在差异, 可能原因包括：样本量较小、PD-L1定义不一致、研究目标人群基线特征差异等。因此, 期待更大样本量、统一标准的临床研究带来更多循证医学证据。虽然既往报道表明PD-1/PD-L1拮抗剂可能对转移性TNBC更有效, 但目前正在进行的临床研究试图在以下方面有所突破(见表1)：①联合其他治疗方法、扩大样本量、进一步开展Ⅲ 期临床研究; ②探索免疫治疗在不同分子分型、不同病理分型的乳腺癌患者中的疗效; ③探索免疫治疗在新辅助及辅助治疗阶段的疗效。

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