曲妥珠单抗是否可以作为晚期胃癌的一线治疗药物？

　　靶向治疗获得成功的关键是找到优势通路，并应用特异性抑制剂加以抑制。从优势通路探索上看，胃癌靶向药物研究虽涉猎甚广，但目前为止有阳性结果的仍仅限于抗HER-2和抗血管生成治疗。其它如靶向MET、mTOR、PARP和干细胞通路等的探索，均为阴性结果。

　　HER-2通路在晚期胃癌靶向治疗中最先被突破，一线治疗中曲妥珠单抗仍是唯一标准，其他以HER-2为靶点药物的3期研究结果均为阴性，如帕妥珠单抗、拉帕替尼和 TDM-1等。而作为标准治疗的曲妥珠单抗能否跨线应用，早期的国外回顾性研究及国内观察性研究结果显示，似有一定生存获益。2018年ASCO会议报告的前瞻性2期研究数据显示，一线应用曲妥珠单抗联合化疗进展后，二线继续应用曲妥珠单抗与单纯化疗相比，并未见生存获益。进一步分析发现，一线治疗进展后有69%患者失去HER-2扩增，提示经过抗HER-2治疗后，非HER-2依赖性细胞成为主导，继续应用抗HER-2治疗显然难以获益。因此，动态监测HER-2的表达状况，是决定能否持续应用的前提和关键。

　　晚期胃癌中另一获得成功的靶向治疗为抗血管生成治疗，目前获批上市的包括阿帕替尼和雷莫芦单抗，分别用于3线及2线治疗。然而，目前抗血管治疗的获益仅限于后续的解救治疗，初始治疗中获益并不明显。RAINFALL研究尝试在一线化疗中加入雷莫芦单抗，虽然首要终点PFS获得了统计学的显著差异（5.85 月vs.5.55月 P=0.0024）, 但改善甚微，且OS未见获益。这一仅有统计学意义而无临床意义的研究结果，在临床实践中的应用价值十分有限。阿帕替尼在我国晚期胃癌患者的解救治疗中获得了可喜疗效，目前正在尝试扩大人群和适应症，如在中国以外地区开展3期研究，以及与化疗药物联合，或将治疗前移等，有望使更多患者从中获益。

　　总而言之，晚期胃癌的靶向治疗仍有许多未解的问题，需要逐层探索，如：如何找到优势通路和靶点，哪些是适宜的人群，针对优势通路如何有效加以抑制，最佳治疗时机是什么，以及如何与其它药物配伍等等。

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