第一代EGFR-TKI抑制剂是可逆性、非选择性抑制剂，其代表是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美纳）。作为第一代EGFR-TKI抑制剂，因其不仅对突变型EGFR蛋白起作用也对野生型EGFR蛋白有抑制作用，因此会产生皮疹、腹泻和无食欲，并且患者在用药通常在9—10个月后出现耐药，从而导致疾病的进一步进展。
研究发现，常见的耐药机制有：①T790M二次突变，EGFR守门基因突变；②激活旁路信号(如c.Met扩增，人类表皮生长因子受体2扩增或突变)；③激活下游信号通路，如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白(P13K．Akt．mTOR)；④表型的改变，如上皮间质转变和小细胞肺癌转换。T790M二次突变为最常见的耐药机制，
EGFR—TKI获得性耐药患者中约50％可检测到T790M突变。可能的机制为20号外显790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代，引入新的氨基酸侧链，引发空间位阻，阻碍酪氨酸激酶与药物弱相互作用（氢键）的形成，从而达到耐药的目的。针对于此，科学家在药物结构的修饰时特异性的引入共轭双键，通过麦克加成反应与酪氨酸激酶共价结合克服耐药。
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