克唑替尼是第一种获得治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药。之后，一系列二代ALK抑制剂（包括ceritinib色瑞替尼，alectinib阿来替尼和brigatinib布加替尼）先后获得了FDA批准作为克唑替尼耐药后的二线治疗药物。然而，这些二代ALK抑制剂中也可以用于一线治疗。一个重要的问题是，如果一线使用的二代ALK抑制剂的话，耐药后再给予另一种二代ALK抑制剂还会有效吗？
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，提交的胸部肿瘤学医学研究员联合会（ATOMIC）的一项研究表明，在使用其他二代ALK进行一线治疗后，再二线接受brigatnib（布加替尼）治疗的20例患者的应答率为40％（ASCO摘要9027）。法国一项对104名患者进行的回顾性研究同样表明，在两线其他ALK抑制剂治疗后，接受布加替尼治疗的患者反应率为50％。目前第一代ALK靶向药克唑替尼、第二代药物阿来替尼和塞瑞替尼都已经在中国上市，虽然克唑替尼和塞瑞替尼进入了医保目录，增加了药物的可及性。
全球多中心三期临床试验ALEX研究数据显示，阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了34.8个月，相比克唑替尼组只有10.9个月，提高了足足3倍的PFS，也高于塞瑞替尼的16.6个月，创造了单药一线治疗最长PFS的记录。因此，阿来替尼在2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中都被推荐为一线优选。而根据ALTA-1L研究结果，布加替尼对比克唑替尼的中位PFS分别为未达到（NR）和9.8个月，1年PFS率是克唑替尼的1.5倍，因此，布加替尼也在NCCN NSCLC指南2019 V1版中被推荐为ALK阳性非小细胞肺癌的一线选择。此外，劳拉替尼作为三代药物，其一线头对头对比克唑替尼的临床研究也在进行中，疗效能否超越克唑替尼，让我们拭目以待。
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