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奥希替尼9291原发性和继发性耐药机制

时间:2024-08-29 16:25 来源:康安途 作者:康安途海外医疗

  奥希替尼9291是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者标准治疗选择之一,耐药后治疗选择仍面临挑战。

奥希替尼9291

  原发性耐药

  原发性耐药主要与缺乏靶点依赖性相关,可导致TKI治疗开始后3个月内快速复发。在接受奥希替尼9291治疗的患者中,初治治疗失败与MET扩增密切相关,可导致旁路EGFR下游信号通路激活并促进癌细胞增殖。

  其他通路的共存突变也可能导致奥希替尼9291不同程度的应答,常见EGFR突变与 PIK3CA致癌突变BRAF、MET、MYC、CDK6和CTNNB1同时发生。TP53 突变(外显子 5-8)见于约60%EGFR突变NSCLC患者。尤其是,位于外显子8的突变与EGFR 外显子 19 缺失患者的总生存期(OS)、疾病控制率、无进展生存期(PFS)降低相关。

  继发性耐药和药物耐受性

  接受EGFR TKI 治疗后,在无耐药突变情况下,EGFR突变肿瘤细胞进入以细胞增殖减少和药物敏感性降低为特征的可逆药物耐受阶段,耐药细胞(DTP)可能是残留病灶的本质,作为“储存库”可能是耐药细胞的来源。治疗期间DTP的存活与逃逸细胞死亡直接相关。

  依赖EGFR通路的耐药机制

  这种耐药机制发生于10%~15%一线接受奥希替尼9291治疗的患者。C797残基突变是奥希替尼共价结合位点,是最常见的EGFR通路依赖性耐药机制(约7%)。在接受第一/二代 EGFR TKI出现获得性EGFR T790M突变并接受二线奥希替尼治疗的患者中,“on-target”突变见于约15%患者中,其中EGFR C797S 也最常见。这种情况下,EGFR T790M 和 C797S 可发生于同个等位基因(顺式)或不同的等位基因(反式)。仅EGFR C797S 突变(一线奥希替尼)或C797S/T790M反式共存(二线奥希替尼)肿瘤对第一/三代EGFR TKI例如厄洛替尼和奥希替尼联合使用敏感。

  不常见突变在奥希替尼9291治疗进展患者发生率为~2%,例如G796X或L792X突变。发生于密码子 L718 和 G719(ATP 结合位点)和 G724(P-loop结构域)的其他突变也影响了奥希替尼的耐药,但这两种突变对第一/二代EGFR 抑制剂敏感。

  EGFR通路非依赖性耐药机制

  在接受奥希替尼9291治疗的7%~15% 患者中观察到MET扩增,获得性HER2扩增占比仅2%~5%。针对MET扩增,临床上已有可用药物,MET/EGFR抑制剂在EGFR突变NSCLC第三代EGFR TKI治疗进展出现MET扩增患者中显示出令人鼓舞的活性,MET旁路激活通路也可能发生罕见MET外显子14跳跃突变。

  EGFR下游信号通路的相关突变与奥希替尼9291耐药相关。PIK3CA突变或扩增见于3%~7%奥希替尼耐药患者中。发生于KRAS和BRAF的相关突变也可重新激活RAS-MAPK通路,见于3%~5%奥希替尼治疗进展患者中。此外,关键致癌驱动基因融合例如RET、ALK、ROS1、BRAF 和 FGFR融合见于10%奥希替尼治疗进展患者。在奥希替尼耐药的10%~12% 患者中可发现细胞周期蛋白调节因子的相关突变,CDK4/6或CCND/E1扩增或CDKN2A丢失与患者结局较差相关。其他EGFR非依赖性耐药机制包括增加 β-连环蛋白信号通路突变和激活 Notch、Stat3、NF-κB或 c-Myc 等相关信号通路的激活。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)
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