CTLA4除了通过细胞的内部功能减弱T细胞活性之外，CTLA4还可以通过多种细胞外部机制调节T细胞激活。加入能产生CTLA4的T细胞的存在足以防止由于Ctla4基因缺失而导致的致命性淋巴组织增殖，提示存在细胞外调节机制。
CTLA4的细胞外抑制作用主要是通过Tregs介导的。特定在Tregs中缺失CTLA4足以诱导异常T细胞激活并引起自身免疫。这表明Treg来源的CTLA4对于维持免疫耐受是必要的，尽管Treg来源的CTLA4足以维持T细胞介导的耐受性的可能性不大。就潜在的分子机制而言，Treg细胞表达的CTLA4可能通过限制B7配体B7-1和B7-2用于CD28介导的附近效应T细胞正共刺激，以细胞外的方式减弱T细胞的活化。CTLA4在效应细胞中也有细胞外的贡献。效应T细胞表达的CTLA4可以反式竞争B7配体。此外，有报道称CTLA4还可以通过APCs中B7配体的反式内吞作用来限制B7配体的总可用性。这些细胞外过程对T细胞耐受的影响程度仍有待完全解决，特别是在肿瘤免疫的情况下。
因此，CTLA4的缺失可能会不成比例地影响具有高亲和性抗原受体的T细胞。这些发现可能支持20多年前提出的信号强度模型。接下来，精确解析下游信号元件的功能，评估它们对CTLA4介导的T细胞活性调控的相关功能贡献，将是至关重要的。
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