RAS基因家族是人体肿瘤中常见的致癌基因,目前已知的RAS家族跟肿瘤相关的主要有三种基因:KRAS、NRAS和HRAS。KRAS是其中最常见的突变基因,在肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤中都有较高的发生率,相关的研究报道也较多,比如KRAS突变结直肠癌患者不支持使用爱必妥,KRAS突变肺癌患者对EGFR-TKI治疗反应差但对免疫联合MEK抑制剂靶向治疗可能有较好的效果等,KRAS突变的相关信息在这里不做赘述。
在黑色素瘤中,50%以上存在 BRAF 突变; 剩余的近50%的 BRAF 野生型患者中存在着 15-25%的 NRAS 突变。与其他癌种不同,黑色素瘤中RAS的突变主要以 NRAS 突变为主;对黑色素瘤细胞进行基因分析和统计发现,NRAS、KRAS和HRAS 在所有黑色素瘤中的突变率分别为20%、2%和1%, 但是目前不清楚 NRAS 在黑色素瘤中突变率高于 HRAS 和KRAS 的原因。
研究报道,靶向治疗对于NRAS突变的瘤种具有重要的临床价值,尤其是针对于NRAS通路下游的MEK靶点研发的MEK抑制剂。在NRAS蛋白参与的RAS-RAF-MEK-ERK通路中,MEK是该信号通路的重要成员,通过对MEK的调节可有效控制MAPK通路,与其他组分相比,MEK的唯一底物为ERK,被认为是该信号通路的主要节点蛋白,对于BRAF突变和/或NRAS突变的恶性肿瘤,抑制MEK可使信号通路活性降低,从而抑制肿瘤生长;比如国外的曲美替尼、司美替尼、Binimetinib以及国内自主研发的HL-085等,都在针对NRAS突变瘤种的治疗上做出了一定的探索及成绩。
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