对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，化疗一段时间后，耐药细胞群被杀灭，也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。
在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI（从1代-3代），并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。
新靶点新药：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR新药较多，治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。对于EGFR突变患者，总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进，并灵活的结合自身情况，选择最佳的用药方案。
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