由于第一代TKIs耐药性的出现，以及受激酶通路交叉和代偿机制的影响，酪氨酸激酶抑制剂的研发向纵深发展。于是第二代TKIs的靶点更为广谱，代表药物有拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、阿西替尼、色瑞替尼等。其中，拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药突变；色瑞替尼还可抑制ALK基因，其用于治疗合并ALK融合突变的肺癌患者，显示出较好的客观缓解率。阿西替尼可抑制EGFR，KIT，PDGFR-β，在一项III期临床试验中，能够显著改善转移性肾细胞癌（mRCC）患者的ORR（32%）、PFS（8.3个月）和OS（16.4个月）。
相较于前两代，第三代TKIs的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小，代表药物有奥希替尼、劳拉替尼、来那替尼等。AURA3 III期研究数据显示，奥希替尼作为二线疗法相比含铂类药物的二联标准化疗可使PFS显著延长5.7个月（10.1 vs 4.4个月）；对于发生中枢神经系统转移患者，奥希替尼治疗组的PFS相比含铂类药物的二联标准化疗也有显著改善（8.5 vs 4.2个月）。
在一项劳拉替尼的I/II期临床试验中，数据显示，劳拉替尼一线用于未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其ORR为90%，疾病控制率为97%；二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼加化疗无效的患者，ORR高达69%，颅内总缓解率为68%；对于使用过2~3种ALK抑制剂外加化疗无效的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然可以达到39%，颅内总缓解率为48%，且毒副反应较小。
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