目前市面上已有多种PARP抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼等,这三种PARP抑制剂都由FDA获批用于维持治疗有卵巢癌患者,恰好PARP抑制剂能够抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复,给肿瘤细胞带来致命一击以达到抗肿瘤目的。
PD-L1在多种实体瘤中持续表达,如肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合,就如同给T细胞使用了障眼法,对肿瘤细胞视而不见,使其逃避了免疫系统的监视及杀伤,继续逍遥法外。而PD-L1单抗则是揭开了肿瘤细胞“欺骗”T细胞、逃避T细胞识别的面纱,帮助恢复T细胞对肿瘤细胞识别和杀伤。目前市面上常见的四种免疫抑制剂,分别是德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、纳武单抗,派姆单抗。然而目前获FDA批准小细胞肺癌的PD-L1单抗阿特珠单抗(一线治疗)。
这二者看起来似乎不搭界,但是为什么二者联合使用能够擦出神奇的火花呢?是否有新的抗肿瘤机制呢?值得单独提出的是,实验相关研究包括强制性的治疗前和治疗中活检,对CD8+T细胞进行免疫表型的分层分析发现,64%表现为免疫豁免型,21%和14%表现为免疫炎症型和免疫沙漠型,而在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解。
当然,这三个名词对很多人来说是陌生的。免疫沙漠是指仅有少量或者没有免疫细胞(CD8+T细胞)出现在肿瘤微环境中,PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用。免疫豁免是指肿瘤细胞周围有大量免疫细胞(CD8+T细胞)存在,但不能渗透到肿瘤细胞内核,这时候就很难发挥抗肿瘤效应。而免疫炎症是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞(CD8+T细胞)浸润,处于激活或半激活状态,容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。
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