培唑帕尼是专门用于治疗晚期肾癌的一线药物-康安途海外医疗

肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤之一，因为有30%左右的肾细胞在初诊的时候已经被转移，随着对肿瘤生物学特性的深入了解，尤其是在血管内皮生长因子（VEGF）通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在肾细胞癌发生发展中的作用得到明确后，靶向药物开始进入治疗领域，成为治疗晚期肾癌的有力武器。在目前为止已将有九种靶向药物获美国食品与药物管理局（FDA）批准用于晚期肾细胞癌的治疗，培唑帕尼是其中一种口服的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），其疗效和耐受性已得到多项重要临床研究的验证。

培唑帕尼

　　上市前临床研究——奠定培唑帕尼一线治疗地位

　　多中心、开放、非随机化、剂量探索的Ⅰ期临床研究对培唑帕尼治疗晚期实体肿瘤的安全性、药代动力学及有效剂量等展开研究，该研究共纳入63例实体肿瘤患者，其中包括12例肾癌患者。培唑帕尼的给药剂量从50 mg，3次/周递增至2000 mg，1次/日（QD）和300~400 mg， 2 次/日（BID）。结果显示，培唑帕尼800 mg，QD给药时达平均靶向峰浓度≥15 μg/ml（34 μmol/L）。培唑帕尼总体耐受性良好，对多种肿瘤组织有抗肿瘤活性。800 mg，QD是培唑帕尼适合的单药治疗剂量。

　　开放的Ⅱ期临床研究纳入225例晚期肾癌患者，其中155例（69%）患者未接受抗肿瘤治疗，70 例（31%）既往接受过一线细胞因子或贝伐珠单抗治疗。给予入组患者培唑帕尼（800 mg，QD）治疗。结果显示，培唑帕尼治疗的客观缓解率（ORR）达35%，中位缓解持续时间为68周，中位无进展生存期（PFS）达52周。培唑帕尼一般耐受性良好，最常见的不良事件是腹泻、疲劳和头发褪色。最常见的实验室异常为天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。综上，该项Ⅱ期研究体现了培唑帕尼良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。

　　VEG105192 研究是培唑帕尼用于晚期肾癌的全球Ⅲ期注册临床研究。该项随机、双盲、安慰剂对照、优效性研究纳入495例晚期透明细胞肾癌患者，随机（2︰1）接受培唑帕尼（800 mg，口服，QD）或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，培唑帕尼治疗组PFS得到显著提高（9.2个月对4.2个月），得到与既往Ⅱ期研究一致的结论。

　　培唑帕尼（800 mg，QD）组总体人群的PFS较安慰剂组（4.2个月）显著延长至9.2个月（P＜0.0001）；对于未经系统治疗的晚期肾细胞癌患者，培唑帕尼组的PFS可延长至11.1个月（安慰剂组2.8个月，P＜0.0001）；对于经细胞因子治疗亚组患者，培唑帕尼作为二线治疗的PFS优势同样显著（7.4 个月对4.2个月，P＜0.001）。另外，培唑帕尼组的ORR也显著高于安慰剂组（30%对3%，P＜0.001），其中位缓解持续时间更是长达59 周。培唑帕尼最常见的不良反应为腹泻、高血压和发色改变，肝酶升高是最常见的实验室检查异常。基于此研究数据，培唑帕尼于2009 年获FDA 批准用于晚期肾细胞癌治疗。

　　COMPARZ研究——头对头比较证实，培唑帕尼与舒尼替尼疗效相似但耐受性更佳

　　同为多靶点VEGFR-TKI 的培唑帕尼与舒尼替尼，在既往与干扰素或安慰剂的比较研究中均已展示一线治疗肾细胞癌的PFS获益。不同研究数据的间接比较也表明，培唑帕尼和舒尼替尼治疗肾细胞癌的PFS 相似，但由于两者对治疗靶点的选择性差异，经培唑帕尼治疗者，发生疲劳、手足综合征、口腔炎和骨髓抑制的比例均低于舒尼替尼。

　　2013年发表于《新英格兰医学杂志》的COMPARZ研究是首项头对头对比培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。该项随机、开放标签、非劣效性研究共纳入1110例既往未经全身治疗的局部晚期肾透明细胞癌患者，随机分入培唑帕尼800 mg/d持续给药方案组，或舒尼替尼50 mg/d给药4周、停药2周的6周治疗方案组。主要终点为独立评估的PFS，如果风险比（HR）的95%可信区间（CI）上限＜1.25则达到非劣效性。次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量。在治疗的第6、12、18和24周进行1次病情评估，此后每12周评估1次。安全性评估在以6周为周期时，分别在第1周期的第1、14、28和42天，第2～9周期的第28和42天，第10周期开始的第42天进行。

　　结果显示，培唑帕尼与舒尼替尼的治疗效果并无显著差异，但安全性和生活质量更优。培唑帕尼治疗组独立评估的中位PFS与舒尼替尼相当（8.4个月对9.5个月），疾病进展或全因死亡的HR为1.05（95%CI 为0.90～1.22），达到非劣效性终点。次要终点方面，培唑帕尼治疗组ORR显著高于舒尼替尼（31%对25%，P=0.03）。中期分析OS 在培唑帕尼与舒尼替尼两个治疗组相当（28.4个月对29.3个月），培唑帕尼的死亡HR为0.91（95%CI为0.76～1.08）。并且无论是MSKCC评分为良好、中等，还是较差人群，两个治疗组相似的OS 表现具有一致性。

　　另外，培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位持续治疗时间相当（8.0个月对7.6 个月），但安全性表现却不尽相似。与培唑帕尼相比，舒尼替尼治疗组有更多患者发生疲劳（63%对55%）和手足综合征（50%对29%）。经舒尼替尼治疗后，发生任何级别或3~4级白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等血液学异常的患者比例也相对更高。而培唑帕尼治疗组血液学检查的波动幅度小于舒尼替尼，但发生ALT升高和高胆红素血症的患者比例高于舒尼替尼。与药物相关的致命性毒副反应在舒尼替尼治疗组有8例发生，而培唑帕尼组仅有3例。

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