培唑帕尼片是用于治疗晚期转移性肾细胞癌的一线药物

　   【培唑帕尼说明书】

　　【通用名称】培唑帕尼片

　　【商品名称】维全特

　　【英文名称】Pazopanib Tablets

　　【参考价格】13800元/200mg*30片

　　【性状】粉红色胶囊型薄膜衣片，一面平整，其中一面刻有凹形标志“GS JT\"

　　【适应症】肾细胞癌：用于晚期肾细胞癌的第一线治疗或者已接受细胞激素治疗的晚期肾细胞癌患者。

　　软组织肉瘤：用于治疗特定子类型的晚期软组织肉瘤患者，尤其是此前已接受化疗治疗或者用于已接受其他辅助治疗但病情在一年内加深的患者；其疗效及安全性仅建立于特定肿瘤病理亚型的软组织肉瘤病。

　　【用法用量】维全特治疗仅应在对抗肿瘤药物有使用经验的内科医生指导下开始。

　　成人：RCC和STS的治疗剂量建议在800mg一次、每天一次。

　　剂量调整：为了控制副作用，培唑帕尼应根据患者的耐受性逐渐增加剂量，每次增加200mg；最大剂量不超过800mg；

　　小儿人群：培唑帕尼应仅禁用于2岁以下的小儿，因其可能对器官生长发育造成影响。目前尚未确立培唑帕尼用于2到18岁小儿患者的安全性和疗效；

　　老年人群：目前65岁及65岁以上的老年患者使用培唑帕尼治疗的临床资料有限。以培唑帕尼治疗RCC的临床试验中，其疗效及安全性在这些老年受试者和年轻受试者之间，并未观察到明显差异。其他临床使用报告并未发现老年患者和年轻患者的药物反应差异，但不能排除某些老年人的药物敏感性更高。

　　肾功能不全：肾功能不全不太可能对培唑帕尼的药动学特性有重大影响，因为只有少量培唑帕尼及其代谢物经尿液排泄。因此，肌酐清除率超过30ml/mim的患者不需要调整剂量。但是，肌酐清除率低于30ml/mim的患者需引起注意，因为仍然欠缺培唑帕尼在该人群的用药经验。

　　肝功能不全：肝功能不全患者的剂量调整方案基于一项P培唑帕尼药物动力学针对各种肝功能不全患者的临床研究（见5.2节）。所有的患者在开始和进行帕唑帕尼治疗时需进行肝功能检测以确定其肝功能损害情况（见4.4节）。轻度和中度肝功能不全患者的剂量调整需谨慎和严密监测其耐受性。轻度肝功能不全患者（ALT›ULN且胆红素落在正常范围内，或者胆红素›1倍至1.5倍ULN，无论ALT数值为多少）建议使用剂量为800mg/每天；中度肝功能不全患者（无论ALT数值为多少，总胆红素›1.5倍ULN，但不超过3倍ULN）建议每天用量为200mg（见5.2节）；重度肝功能不全患者（无论ALT为多少，总胆红素›3倍ULN）不建议使用培唑帕尼治疗。

　　服用方法：培唑帕尼应空腹口服（至少于用餐前1小时或者用餐后2小时），切勿压碎或破坏Votrient薄膜片。

　　【药品简介和机理】

　　（1）是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3(血管内皮生长因子受体)，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和纤维母细胞生长因子受体（FGFR）-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Ltk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)。

　　（2）在体外，培唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体配体诱导的自身磷酸化，在体内，培唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，抑制小鼠模型中血管生成，抑制某些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

　　【不良反应】

       （1）用于肾细胞癌最常见不良反应（≥20%）包括：高血压、腹泻、毛发颜色改变，恶心呕吐和厌食等。

　　（2）用于软组织肉瘤最常见的不良反应（≥20%）包括：疲劳，腹泻，恶心，体重减轻，高血压，食欲降低，毛发颜色改变，呕吐，癌性疼痛，味觉障碍，头痛，骨骼肌疼痛，肌肉痛，胃肠道疼痛，呼吸困难。

　　肝毒性：临床试验曾出现重度及致命肝毒性患者。用药期间需监测肝功能，根据情况暂停用药、减量或永久停药。

　　【警告和注意事项】

        （1）肝毒性：用药患者会出现血清转氨酶及胆红素升高，曾出现重度及致命肝毒性患者。治疗前和治疗期间应观察患者血清转氨酶水平和胆红素。

　　（2）QT间期延长和尖端扭转型室速：QT间期延长的高危患者慎用，治疗前和期间密切观察心电图和电解质状况。

　　（3）心衰：可能出现充血性心衰及左心室射血分数（LVEF）降低。监测血压及迅速处理高血压症状，有出现心衰风险的患者应定期监测LVEF。

　　（4）出血事件：过去六个月内有咯血，脑部或胃肠道出血患者不建议使用。

　　（5）动脉血栓栓塞：可能致命，因此发生这类事件风险较高患者应慎用。

　　（6）静脉血栓栓塞：可能致命，包括致命的肺栓塞，需监测静脉栓塞及肺栓塞的症状及体征。

　　（7）血栓性微血管病变（TMA）：包括血栓形成的血小板减少性紫癜（TTP）及溶血性尿毒症综合征（HUS），一旦发生应永久终止用药。

　　（8）胃肠道穿孔或瘘管：可能致命，因此发生这类事件风险较高患者应慎用。

　　（9）间质性肺疾病（ILD）/肺炎：可能致命，一旦发展成为间质性肺疾病（ILD）/肺炎应永久停药。

　　【临床治疗效果】①晚期肾细胞癌：在一项治疗肾细胞癌A期临床试验中评估了225例患者。这些患者具有明确细胞类型的局部复发或转移性肾细胞癌。结果显示服用帕唑帕尼的患者中位无进展生存期为51.7周。在另一个55例对舒尼替耐药或贝伐单抗作为一线治疗转移性肾透明细胞癌患者,服用帕唑帕尼其中位无进展生存时间是7.5个月。这些二期试验的结果证实了帕唑帕尼的有效性。此外，认为帕佐帕尼的安全概况是可以接受的，并证实了其耐受性。

　　②晚期软组织肉瘤患者：为了进一步评估帕唑帕尼的有效性和安全性，并将其与安慰剂作为对照，进行了III期临床试验。在本试验中，以无进展生存期作为评价指标。实验结果为无进展生存期在帕唑帕尼组为4.6个月，安慰剂组为1.6个月。帕唑帕尼组的无进展生存期明显长于安慰剂组。在另一分组中，帕唑帕尼组的无疾病进展生存期为24.7周，显著长于安慰剂组的无疾病进展生存期7.0周；帕唑帕尼组平均总生存期为12.5个月，安慰剂组为10.7个月。证明帕唑帕尼效果显著。

　　③上皮性卵巢癌：一项研究中显示：帕唑帕尼加紫杉醇组相比单用紫杉醇组，无进展生存期明显延长，其中位数分别为6.35个月 和 3.49个月。证明帕唑帕尼加紫杉醇的治疗对于对铂类耐药的上皮性卵巢癌患者是十分必要的。

　　④非小细胞肺癌：为了探讨非小细胞肺癌患者一线化疗后帕唑帕尼维持治疗能否改善总生存，，该中心进行了对照实验。结果显示：帕唑帕尼组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为3.7个月和1.8个月。帕唑帕尼对一线化疗后的非小细胞肺癌有维持治疗的效果。

　　【耐药处理】 对于治疗晚期转移性肾细胞癌时，帕唑帕尼，治疗无效的情况下，某些二线 VEGFR 抑制剂仍可能发挥抑制作用，包括阿西替尼，卡博替尼和乐伐替尼（联合依维莫司）。

　　联合治疗：帕唑帕尼加每周紫杉醇用于晚期卵巢癌的治疗。

　　【特殊人群】哺乳妇女：停药或停止哺乳。

　　【贮藏】30℃以下保存

　　【有效期】24个月

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