治疗非小细胞肺癌的靶向药物EGFR耐药情况怎么样？

　    肺癌已经成为了全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。截止到目前腺癌已经有基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。

　　EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。

　　EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。盲吃靶向药物是不推荐的，不仅浪费钱，还耽误患者的最佳治疗时机。目前EGFR基因检测的方法包括穿刺组织学检测或者抽血检测，使用二代测序的办法就可以准确检测EGFR的突变类型。

　　第一代EGFR抑制剂耐药处理：EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗。

　　第三代EGFR抑制剂耐药处理：

　　1)基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。

　　2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。

　　3)基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼、达可替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

　　4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等

　　5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。

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