患者在服用万珂/硼替佐米时注意看说明书

　　【硼替佐米说明书】

　　【中文名】硼替佐米

　　【商品名称】万珂

　　【英文名】Bortezomib

　　【别称】MG-341;硼替佐米杂质;保特佐米

　　【性状】

　　本品为白色或类白色块状物或粉末。

　　【适应症】

　　多发性骨髓瘤：本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

　　套细胞淋巴瘤：本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究（见【临床试验】），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

　　【禁忌】

　　对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

　　【注意事项】

　　应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。本品曾有因不慎的鞘内注射儿致死亡的案例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

　　周围神经病变：使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要是感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉运动神经病变的严重运动神经病变的报道。

　　低血压：在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

　　心脏疾病:有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　妊娠妇女：

　　育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。

　　临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半（以体表面积为基础计算）。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m的一半（以体表面积为基础计算）。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。

　　哺乳期妇女：尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。[2]

　　儿童用药：18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。

　　老年用药：在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

　　【药物相互作用】

　　体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

　　【药物过量】

　　猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。

　　【药理作用】

　    硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。

　　【贮藏】

　　避光，不超过30℃保存。

　　【包装】

　　玻璃药瓶包装；1瓶/盒。

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