根据目前已报道的数据,3个PARP抑制剂的不良反应存在差异,其中奥拉帕利不良反应最轻。尼拉帕尼≥3级不良反应发生率为74%(主要为血小板减少34%和贫血25%),远高于瑞卡帕尼的54.6%(主要为贫血18.8%和肝脏损伤10.5%)和奥拉帕利的36.4%(主要为贫血19%和中性粒细胞减少5%)。瑞卡帕尼发生的肝脏毒性,在其他两个PARP抑制剂中未见相关报道。综合来看,奥拉帕利是3个PARP抑制剂中安全性最好的药物。
铂类药物是以DNA为作用部位,通过铂原子与DNA链形成链内或链间交联,来阻断DNA的复制和转录。卵巢癌患者在完成一定周期的含铂化疗以后,通过观察无化疗间期是否为铂敏感(即≥6个月复发),可以判断肿瘤细胞DNA双链修复功能是否完善。奥拉帕利的主要作用机制是通过在同源重组缺陷(DNA双链修复缺陷)的肿瘤细胞中,通过阻断DNA单链损伤修复发挥“合成致死”杀死肿瘤细胞。研究表明,“铂敏感”的卵巢癌患者在含铂化疗后,均能从奥拉帕利的维持治疗中获益。由此可见,尽管BRCA突变是PARP抑制剂的适应证,但临床研究显示铂敏感患者应用PARP抑制剂均能获益。因此,应用PARP抑制剂不一定必须检测BRCA,但突变患者的获益会更大。
在化疗结束后,根据无化疗间隔时间,卵巢癌的复发分为铂敏感性(≥6个月)与铂耐药性(<6个月)复发两个类型。在卵巢癌患者的一线化疗中,虽然没有“铂敏感”的概念。但通过观察卵巢癌患者在含铂化疗后是否达到CR、PR也能一定程度判断肿瘤对铂的敏感性,从而进一步判断是否能从奥拉帕利的维持治疗中获益。最新的SOLO 1临床试验结果显示,奥拉帕利在新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者在含铂化疗达到CR、PR后的维持治疗中显著有效,治疗组有6成以上的患者3年无复发,提示奥拉帕利具有一线化疗后维持治疗避免复发的巨大潜能。PAOLA研究是一项针对不论是否有BRCA基因突变的卵巢癌患者的III期临床试验,旨在探索奥拉帕利联合贝伐单抗在新诊断晚期卵巢癌患者维持治疗中的安全性和疗效,结果预计于2019年公布。
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