对于不适合免疫治疗的患者，一线治疗应该如何选择？FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙+伊立替康）+贝伐珠单抗在ORR、PFS和OS方面优于FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙）联合贝伐珠单抗。但这些研究并未严格设计一线进展后的二线治疗方案，因此，“初始三药是否优于序贯两药”还没有答案。
TRIBE2研究对比了初始使用三药联合化疗与按计划依次使用三药的疗效。A组（FOLFOX联合贝伐珠单抗进展后，应用FOLFIRI联合贝伐珠单抗）和B组（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）的一线PFS和二线PFS分别为9.9月 vs 12月（P＜0.001）和5.5月 vs 6.0月（P=0.120），PFS2[随机至疾病进展（PD）2的时间分别为16.2月 vs 18.9月（P＜0.001），ORR分别为50% vs 61%（P=0.005）。但≥3级腹泻、中性粒细胞减少和中性粒细胞缺乏伴发热（粒缺发热）在B组中更高。
三药联合抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗尚缺乏数据。VOLFI研究则探索了FOLFOXIRI+帕尼单抗（帕尼单抗组）对比FOLFOXIRI （对照组）一线治疗RAS野生型CRC的疗效与安全性。在左半CRC中，帕尼单抗组和对照组的ORR分别为90.6% vs 68%（P=0.02）；而对于右半结肠，虽然病例数很少，未见统计学差异，但有效率仍有明显提高；BRAF突变型患者，帕尼单抗组ORR也明显提高。但值得注意的是，对于不可切除的患者以及BRAF突变的患者，两组的PFS分别为9.0月 vs 10.7月（P=0.35）和6.5月 vs 6.1月（P=0.57）。3-5级不良事件在两组中分别为81.3% vs 66.7%。
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