中国是乙型肝炎大国,约有8000万患者,即全球1/3的乙型肝炎人群在中国。得益于上世纪90年代起实施的HBV疫苗计划,目前中国5岁以下儿童的HBV感染率仅有1%,但是从HBV感染率降低到肝癌发病率降低还需要一定时间。目前,肝细胞肝癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)还是中国第四常见的恶性肿瘤和第三大肿瘤致死因素。
在过去十年中,索拉非尼是唯一一个被批准用于治疗晚期肝癌的分子靶向药物。在两项大型临床试验SHARP和第三阶段的索拉非尼亚太(AP)试验中,索拉非尼能有效改善患者的预后。然而,索拉非尼带来的这种益处是很有限的。由于治疗过程中常发生耐药,患者的中位存活时间仅能延长大约3~5个月。
既往研究发现耐药机制主要包括ERK和PI3K等与细胞存活相关通路上蛋白表达的异常。同时,自噬、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、缺氧相关蛋白也与索拉非尼耐药有关。最近的一些研究发现线粒体可能也是索拉非尼的作用靶点之一。
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