近年来，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗备受关注，以CDK4/6抑制剂为主的联合治疗极大地延长了患者的生存期和生存质量。然而，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者从CDK4/6抑制剂治疗中的获益却不尽相同。为了进一步优化CDK4/6抑制剂的临床应用人群，一些临床试验已在积极探索潜在有效的生物标记物，但目前所得结果也不尽人意。
PALOMA-1试验提示，CCND1基因的扩增和/或p16功能的丧失并不能为帕博西尼药物治疗提供指导。PALOMA-3试验则证实，无论是PIK3CA基因突变状态还是雌激素受体表达水平，均不适合作为预测爱博新+Fulvestrant治疗反应的标志物。然而，对PALOMA-3试验人群治疗早期的ctDNA分析中发现，血浆中PIK3CA突变丰度的变化可以成为一项有效的预测指标。血浆ctDNA检测或可为寻找CDK4/6抑制剂的有效生物标志物拨开云雾。
除鉴定有效获益人群以外，寻找CDK4/6抑制剂耐药的分子靶点也是学术界的探索方向。有研究对MONALEESA-2入组患者的血浆ctDNA深入分析发现，与FGFR1野生型患者相比，携带有FGFR1扩增的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者从ribociclib的治疗中获益较少，并展示出更短的PFS。另一项研究对348例经过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者ctDNA基因数据进行分析发现，FAT1抑癌基因的失活可导致癌细胞对CDK4/6抑制剂抵抗。此外，还有研究揭示RB1基因的突变也可以介导CDK4/6抑制剂靶向治疗耐药。
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