免疫治疗用于肝细胞癌患者的疗效怎么样？

　　作为全身性治疗的一种，免疫治疗带给肝细胞癌患者的临床获益正在显现。在研的六大类免疫疗法中，免疫检查点抑制剂是目前最常用的免疫治疗方案，已然成为肿瘤学新的治疗支柱。其中，CTLA-4抑制剂tremelimumab的部分缓解率为17.6%；在接受索拉非尼治疗后发生疾病进展或不可接受的不良事件的患者中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗使患者达到了15.6个月的中位生存期，55%的缓解持续时间超过12个月。纳武利尤单抗也因此获得FDA的批准。

　　进一步提高免疫检查点抑制剂对肝细胞癌的疗效，还需要我们阐明其发挥作用的肿瘤微环境以及生物标志物。肝癌的微环境中存在着多种相互作用的细胞类型，如T细胞、肿瘤相关的巨噬细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、血管内皮细胞、星型细胞等。它们之间通过相关的信号通路相互作用，与驱动基因一道影响肿瘤细胞的生长、侵袭、转移等生物学行为。肿瘤微环境中存在大量免疫抑制的物质或因子，使免疫系统无法正常运转。

　　免疫治疗需要改良肿瘤微环境，让免疫系统恢复正常监视与清除能力，真正地攻击肿瘤细胞。免疫治疗通常比传统治疗和靶向治疗更有效、耐受性更好，但很多患者对免疫治疗的反应程度很不一致。最近刊登在Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述将肿瘤微环境分为4个模型，可以帮助我们理解肿瘤微环境，对症治疗。为了确定合适的联合免疫疗法，需要进一步确定每个癌种所使用的免疫抑制机制，从而促进新型疗法的发展或现有疗法的再次利用。

　　当前免疫治疗有效的生物标志物为肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）及其相关因素，如微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，MMR）。新近还发现基因的插入缺失突变（indels）会产生大量异常蛋白，导致免疫系统的激活。indel越多的肿瘤组织，对PD-1单抗免疫治疗越敏感，潜在获益越大。这些潜在的生物标志物均指向一个共同点——突变相关新抗原（mutation-associated neoantigen）。量化描述TMB可分为如下3类：TMB-High≥20个突变/MB；6个突变/MB≤TMB-intermediate<20个突变/MB；TMB-Low≤6个突变/MB。

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