对于疗效欠佳的CML患者,早期转换二线治疗可更早实现更好的疗效。2018年发表在BJH上的一项临床试验,纳入了42名伊马替尼中位治疗21(6-84)个月后,BCR-ABL1IS 1%-10%的患者,换用二代TKI(尼洛替尼和达沙替尼)后,83%患者实现EMR。中位随访5.6年后,获得EMR的患者具有更优的FFS、PFS和OS。
由于一代及二代TKI临床应用中仍有约20%~30%的耐药,新药Ponatinib、HQP1351及诺华公司研发的具有新型独特作用靶点的Asciminib(ABL001)的出现,期待未来能够满足这一方面的治疗需求。Asciminib是新一代强效、特异性TKI,传统TKI与BCR-ABL1的ATP结合位点竞争性结合发挥作用,而Asciminib与BCR-ABL1的肉豆蔻酰结合位点结合。作用机制不同,使得Asciminib与传统TKI可抑制的突变谱不同,同时也奠定了Asciminib单药及联合用药的基础。
首个Asciminib的人体I期临床研究纳入了32例TKI治疗失败CML-CP/AP伴T315I突变的患者,中位暴露时间27.6周,CHR、CCyR、MMR分别达为96.8%、75%、36.7%。既往无Ponatinib治疗的患者与既往对Ponatinib耐药/不耐受患者24周的CCyR分别为90%和60%,MMR分别为61.5% vs 17.6%。
达希纳作为一线用药治疗CML-AP的2期研究纳入了22名患者,达CCyR、MMR及MR4.5的中位时间分别为2.9月、5.7月、6.0月,32%的患者MR4.5持续>2年,进一步证明二代TKI用于加速期一线治疗可以获得快速、持久的分子学反应。
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