帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗胃癌的疗效好吗？

　　曲妥珠单抗可激活HER2特异性T细胞应答，并可增加肿瘤PD-L1表达，因此抗PD-1抗体协助增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫反应。这项采用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗的II期研究中，纳入了既往未经治疗的HER2 IHC 3+或FISH+的转移性胃食管结合部腺癌患者，无论PD-L1状态如何，均接受静脉注射帕博利珠单抗 200 mg固定剂量、曲妥珠单抗6 mg/kg（8 mg/kg负荷后）、奥沙利铂130 mg/m2q3w和卡培他滨850 mg/m2口服2w，停药1w。22例患者在开始化疗前接受了1个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗。主要终点是6个月的PFS；目标入组37例患者。次要终点包括安全性、OS、ORR和生物标记物分析。

　　结果：累计完成32例可评估的患者中，100%均发生肿瘤消退（范围从-20%到-100%）。接受1周期P/T诱导治疗的患者中，RECIST 1.1评估的 ORR为87%（25 例PR，3例CR），12例（52%）患者在接受1周期P/T诱导治疗后靶病变缩小。中位PFS为11.3个月，6个月PFS为67%。中位随访时间仅为6.6个月。

　　在有可用组织标本的患者中，14/36（40%）患者的PD-L1 CPS>1，中位TMB为4.4 mut/Mb（0-10.6）。PD-L1状态与PFS或OS之间无相关性，17/29例（61%）患者通过组织标本NGS 检测存在ERBB2扩增，17/30例（58%）患者通过疗前ctDNA NGS检测存在ERBB2扩增，而其余患者通过NGS证实为ERBB2阴性，可能是由于肿瘤异质性或肿瘤含量较低所致。单用T/P诱导1个周期后，16/24例患者的ctDNA最大等位基因突变频率（maxVAF）下降。免疫相关不良反应（irAEs）包括4级间质性肾炎（3%），转氨酶异常（3级11%、4级3%），3级结肠炎（3%）。该研究多数患者（51%）仍在治疗中，因此主要终点应在2019.6之前达到，更新的生存和相关性分析结果将在未来报道。这些初步安全性和有效性结果极具前景，促进III期临床研究KEYNOTE-811的开展。

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