利托那韦(Ritonavir)最初是作为普通胶囊分发的,不需要冷藏。这是现在称为形式I的结晶。但是,与许多药物一样,利托那韦具有多态性,即同一分子结晶成一种以上的晶体。不同的晶体或多晶型物由相同的分子组成,但晶体排列不同。在两种不同的方案中,其溶解度和生物利用度均存在很大差异。
在开发过程中(于1996年引入),仅发现了现在称为晶型I的多晶型物,但在1998年,出现了较低的自由能,更稳定的晶型(晶型II)。这种更稳定(因此溶解度较小)的晶体形式损害了药物的口服生物利用度。这导致口服胶囊制剂从市场上消失。甚至痕量的II型都可以催化从生物可利用性更高的I型向II型的转化。因此,形式II威胁了利托那韦的现有供应,因为较低溶解度的多晶型物导致治疗有效的多晶型物转化成形式II。由于溶解度差且生物利用度低而不能有效治疗的II型进入生产线并有效地停止了生产过程。
在1990年代后期的发现之后,雅培(现为AbbVie)从市场上撤回了最初的胶囊,并建议人们在研究人员致力于解决该问题的同时改用Norvir悬浮液。该胶囊已被替换为冷藏的胶帽,以解决原始胶囊的结晶问题。2000年,雅培(现在的AbbVie)被FDA批准生产一种片剂(称为lopinavir / ritonavir),其中含有不需要冷藏的利托那韦。
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