根据世界卫生组织建议的有限资源之下开展抗逆转录病毒疗法（ART）三线药物方案的政策。然而南非就作为了一线非核苷逆转录酶抑制剂为基础的抗病毒治疗和二线蛋白酶抑制剂（PI）为基础的抗病毒治疗均失败的患者开发了一个国家三线抗治疗项目。南非的一项研究显示，对一线和二线抗逆转录病毒药物产生耐药性的人，在一线和二线治疗的第一年仍然可以获得较高的病毒抑制率。尽管这其中有高达57%的人显示对蛋白酶存在耐药基因位点，但是使用达芦那韦或其它药物之后，仍然获得了病毒的抑制。
南非有大约340万人接受抗逆转录病毒治疗，这是世界上抗逆转录病毒药物艾滋病毒阳性者人数最多的一个国家，所以了解如何处理耐药的问题对控制艾滋病流行显得尤为重要。随着以CD4计数作为ART启动的标准被去除并且由于获得性耐药的增加，转换到第三线方案的人数正在增加。世界卫生组织（WHO）建议，在资源有限的环境中，国家抗病毒治疗方案制定获得三线抗病毒治疗的政策，使用达芦那韦（DRV/c），整合酶抑制剂，依曲韦林和核苷类等药物。
南非是以撒哈拉国家第三线抗逆转录病毒公共计划，并为那些在第一线和第二线ART都失败的人制定了政策。南非使用世卫组织推荐的基于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的一线抗逆转录酶治疗。病毒学失败后没有耐药测试的情况下，患者可以切换到基于蛋白酶抑制剂（PI)克力芝(LPV/r)的方案。大约有14.5万人（4%）正在接受二线抗逆转录病毒疗法。
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