乐卫玛/甲磺酸仑伐替尼说明书

　　【仑伐替尼说明书】

　　【通用名称】甲磺酸仑伐替尼胶囊

　　【商品名称】乐卫玛

　　【成份】本品的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼化学名称：4-[3-氯-4-(N‘-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐化学结构式：分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S 分子量：522.96

　　【性 状】本品内容物为白色至类白色颗粒。

　　【适 应 症】本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

　　【用法用量】

　　①推荐剂量：对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　②给药方法：口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服，也可以将本品（不能将其打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁（一汤匙）加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见[注意事项]）。

　　监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如1级或2级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如3级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1。监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2。

　　③特殊人群：75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg（2粒4mg胶囊，体重＜60kg）或12mg（3粒4mg胶囊，体重≥60kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。肝功能不全患者 在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。

　　④肾功能不全患者：对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。

　　⑤儿童患者：目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

　　⑥老年患者：不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75岁的患者的研究数据有限。

　　【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反 应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT研究中全球人群安全性特征总结 在一项不可切除肝细胞癌（HCC）患者的国际多中心、开放标签、随机3期研究（REFLECT）中评价了仑伐替尼的临床疗效和安全性。

　　【禁忌】对本品任何成分过敏者。哺乳期妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）

　　【注意事项】

　　①高血压：仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表7中的建议管理高血压。

　　②蛋白尿：仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2XxX，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药（参见[用法用量]）。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。

　　③肾衰竭和肾功能不全：仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告（参见[不良反应]）。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

      ①避孕：在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。

　　②妊娠：目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见[药理毒理]）。妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。

　　③哺乳：仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见[药理毒理]）。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用仑伐替尼，并且在停药一周以后再开始哺乳。（参见[禁忌]）。

　　④生育力：在人体中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性（参见[药理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。

　　【儿童用药】目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。

　　【老年用药】无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。

　　【药物相互作用】其他药品对仑伐替尼的影响。

　　【临床试验】在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐 替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOGPS为0分或1分；未接受过HCC的全身治疗；根据mRECISIT标准，至少有一个可测量的靶病灶。

　　【药代动力学】已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。

　　①吸收：口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后1至4小时观察到tmax。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟2小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85％。仑伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表现出良好的经口给药生物利用度。

　　②分布：仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为98％-99％（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白轻度结合。在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围为0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。仑伐替尼是P-gp和BCRP的一种底物。仑伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或胆盐输出泵（BSEP）的底物。在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为50.5L至92L，在3.2mg至32mg剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为43.2L至121L。

　　【贮 藏】不超过30°C保存。

　　【包 装】双铝泡罩包装，10粒x3板/盒

　　【规 格】4mg*30粒

　　【有 效 期】48个月

　　【执行标准】进口药品注册标准JX20180063

　　【批准文号】进口药品注册证号：H20180052

　　【生产企业】卫材（中国）药业有限公司

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