卡马替尼(INC280)在人肝细胞中的作用

　　描绘了卡马替尼（INC280）在人肝细胞和三个肝亚细胞级分[HLM，HLC，人肝S9级分（HLS9）]中的代谢模式。在HLM中，在NADPH的存在下观察到卡马替尼的高代谢活性，其中M8为主要代谢产物，M4，M5，M17和M21为四种次要代谢产物。在NADPH存在下，M8和四种次要代谢物的形成增加，表明CYP450酶的参与。HLM用于研究CYP P450酶的微粒体贡献。

　　在肝细胞溶质组分培养中，M16（咪唑并三嗪酮或内酰胺代谢物）和M19（喹啉酮代谢物）是在HLC中观察到的两个主要代谢物。在120分钟的孵育时间后，研究了卡马替尼通过人肝细胞溶胶（0.4 mg蛋白/ ml）的浓度依赖性生物转化。提供了两次孵育的个体值和平均值。在没有NADPH的HLS9孵育中，用M8检测到了氧化代谢产物M16和M19，这可能是因为S9制剂中存在痕量的天然NADPH。代谢产物M16和M19的催化不需要NADPH作为酶辅因子。具有NADPH的HLS9中的代谢物模式在质量上与人肝细胞中获得的模式相当。在HLS9（M8和次要的M8）和HLC（M16和M19）中形成的代谢物均被发现。

　　在所研究的六种重组或纯化的钼羟化酶中，发现在大肠杆菌细胞中表达了大量AO重组M的M16和M19，而XO能够催化M19的产生。别嘌醇（XO抑制剂）对M16和M19的形成表现出较低或部分的抑制作用，而所研究的所有四种AO抑制剂（雷洛昔芬，甲萘醌，异香兰素和肼苯哒嗪）在HLC中表现出强抑制作用或全部抑制作用。

　　卡马替尼与人肝细胞在18O-水显示出18O的主要掺入以形成代谢物M16和M19，但没有形成M4，M5和M8，表明代谢物M16和M19被含钼的羟化酶氧化。代谢物M2，M3，M16，M19，M28，M10，M14，M20和M49的结果表明，含钼的羟化酶部分与其他代谢反应结合会氧化。

　　这些代谢物总共占人排泄物中代谢产物的39.7％±2.2％。将18O掺入的代谢物中的总结中提供了与人相关的人原代肝共培养物和冷冻保存的人肝细胞孵育后的卡马替尼。将18O掺入代谢产物后，可以观察到两个质量单位的[M + H]+的质量偏移。现在卡马替尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。