卡马替尼(capmatinib)对MET的选择性是人激酶的10000倍

　　目的：

　　扩增间叶-上皮细胞转化因子MET是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)的药物靶点。尽管多种MET酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)正在积极开发用于MET驱动的NSCLC，但MET-TKIs获得性耐药的机制尚未得到很好的阐明。为了了解耐药机制和制定治疗策略，我们使用met扩增的NSCLC细胞株EBC-1建立了一个体外模型。

　　材料和方法：

　　我们建立了卡马替尼耐药的NSCLC细胞系，并使用3’mRNA测序和人类phospo - rtk阵列识别了替代信号通路。用定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评价复制数的变化;比较了亲本细胞系EBC-1和抗性细胞系RTKs及其下游效应子的激活情况。

　　结果：

　　我们发现EBC-CR1表现出表皮生长因子受体(EGFR)依赖的生长，并对不可逆的EGFR TKI - afatinib敏感。EGFR-MET异源二聚体过表达的EBC-CR2细胞对联合卡马替尼和afatinib反应显著。此外，来自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞通过扩增的磷酸肌醇-3激酶催化亚基α(PIK3CA)激活EGFR的EBC-CR3细胞对联合阿法替尼和磷酸肌醇-3激酶α(PI3Kα)抑制剂BYL719敏感。

　　结论：

　　我们的体外研究表明，EGFR信号的激活和/或PIK3CA等下游效应物的遗传改变是卡马替尼耐药NSCLC细胞系使用的替代耐药机制。此外，MET、EGFR和PI3Kα抑制剂联合治疗可能是卡马替尼耐药NSCLC患者的有效治疗策略。

　　MET对于包括NSCLC在内的癌症是一个很有吸引力的治疗靶点，MET扩增是MET- tkis敏感性的一个很好的预测指标。卡马替尼是一种高效、选择性的MET小分子抑制剂。卡马替尼对MET的选择性是人激酶的10000倍。

　　此外，卡马替尼在met依赖的细胞系和患者肿瘤中显示出有效的抑制细胞生长和met依赖的生存信号活性。尽管在met扩增的NSCLC中观察到对卡马替尼的显著反应，但获得性耐药是不可避免的。因此，体外NSCLC细胞系模型有助于识别卡马替尼耐药的分子机制，并建立克服策略。

　　在本研究中，我们建立了对卡马替尼具有获得性耐药的met扩增NSCLC细胞系，并对其耐药机制进行了评估。我们证明了耐卡马替尼的NSCLC细胞依赖于替代通路的激活。尽管获得性耐药，联合抑制EGFR或PIK3CA可显著抑制卡马替尼（capmatinib）耐药NSCLC细胞株的细胞增殖和下游信号，提示联合抑制EGFR或PIK3CA可能是治疗NSCLC患者MET-TKI耐药的有效策略。详情请扫码咨询：