曲美替尼联合T-VEC与免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤患者的疗效怎么样？

　　近一半的黑色素瘤是由BRAF基因发生的突变促进的，靶向BRAF或MEK的药物可显著改善恶性黑色素患者的治疗结果。但是治疗过程中会出现耐药现象，尤其是当几种BRAF/MEK抑制剂联合使用时更是避免不了。

　　免疫检查点抑制剂可以大大改善黑色素患者治疗结果，更是有成功治愈的案例，但是使用免疫检查点抑制剂有效率有待提高。溶瘤病毒能够直接感染和杀死肿瘤细胞，通过多种途径介导治疗活动机制包括：直接免疫原性肿瘤细胞杀伤；产生可溶性肿瘤抗原，危险信号和1型干扰素（干扰素）；诱导宿主抗肿瘤免疫。这项研究中使用的病毒是已经获得FDA批准的T-VEC。

　　这项研究中，研究人员将这三种治疗方式进行联合，在人黑色素瘤细胞系和黑色素瘤小鼠模型中研究了联合使用BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）和T-VEC的潜力。研究分两步进行，首先，Kaufman及同事在模型中研究了MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）联合T-VEC，结果发现联合治疗对人黑色素瘤细胞系的杀伤能力增强。研究者也在免疫功能正常的黑色素瘤小鼠模型中验证了治疗结果。随后对细胞毒性CD8+ T细胞和一组树突细胞的依赖性及以PD-1和PD-L1表达增加为特征的炎性反应产生这几个机制进行了鉴定。

　　第二步研究人员尝试了T-VEC+曲美替尼+PD-1单抗三联方案。令人惊喜的是，在黑色素瘤小鼠模型中这样的治疗方案能够非常有效地去除肿瘤。单独使用T-VEC或MEK抑制剂曲美替尼在大约20％的小鼠中产生了治疗反应，溶瘤病毒联合靶向双联合使用可将治疗反应率提高至50％，而三联合溶瘤病毒+靶向+PD-1方案可将治疗反应率提高至将近100％。

　　他们还在结肠癌小鼠模型中测试了这种双联和三联组合，结果观察到相似的结果：当T-VEC与曲美替尼或抗PD-1药物双联合使用时，小鼠的存活率显著提高，而三重组合几乎完全根除了所有接受治疗的小鼠体内的肿瘤。这一治疗方案在动物模型上得到成功，我们更加期待随后进行的临床试验，希望黑色素瘤患者或其他肿瘤患者能够从中受益！

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