NCCN指南，在dMMR和MSI-H中晚期/转移性CRC的一线免疫治疗方案中，添加了nivolumab (Opdivo)、pembrolizumab (Keytruda)，或nivolumab+ipilimumab (Yervoy)，适用于不能从细胞毒性药物治疗中获益的患者。
基于2018年的《新英格兰杂志》刊登的研究结果，Larotrectinib (Vitrakvi)被推荐作为NTRK基因融合的mCRC患者的二线治疗。也是基于此结果，2018年11月26日，FDA批准larotrectinib (Vitrakvi) 用于治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤，不需要考虑癌症的区域，这些患者没有已知的获得性耐药突变、没有令人满意的治疗方法。研究中4例结直肠癌患者中有1例疾病缓解。
针对BRAF和MEK，指南中新加入的二线联合治疗有：(1)dabrafenib (Tafinlar;达拉菲尼;BRAF)+trametinib (Mekinist;曲美替尼;MEK)+cetuximab/panitumumab (EGFR mAb)(2)Encorafenib（BRAF抑制剂）、Binimetinib（MEK抑制剂）和西妥昔单抗（抗EGFR抗体）三药联合推荐(2)是基于一项3期BEACON CRC试验的结果，在30名BRAF突变阳性转移性结直肠癌（CRC）患者中（既往都接受过一种或两种治疗后疾病进展），分析时的预估中位无进展生存期（mPFS）为8个月，中位OS为15.3个月，总缓解率（ORR）为48%，有3名患者的达到了疾病完全缓解。
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