对于TKI耐药后患者，中国指南将患者分为三类模式：推荐局部进展的患者在原TKI基础上加用局部治疗。对于缓慢进展患者，可做T790M检测，阳性者可换用奥希替尼。快速进展患者如果T790M阳性，用奥希替尼；T790M阴性，可用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。对于含铂双药化疗及TKI治疗都失败的患者，建议用单药化疗±贝伐珠单抗，或者用国产多靶药安罗替尼保底治疗。
对于一二代TKI耐药患者，美国指南推荐，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗（放疗或手术）。如果这些患者T790M阳性，建议换用奥希替尼。对于全身多发转移患者，除了T790M可用奥希替尼外，T790M阴性患者建议用系统性治疗（即化疗）。
对于奥希替尼进展的患者，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可加用局部治疗；全身多发转移灶的患者建议转归化疗。另外，美国指南还添加了几项重要备注：推荐脑软膜转移患者可用奥希替尼或脉冲式厄洛替尼治疗。阿法替尼及西妥昔单抗可以作为EGFR-TKI耐药后的治疗选择。无论PDL1表达高低，免疫PD1/PDL1单药治疗不作为EGFR/ALK突变患者的推荐。
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