中国指南将TKI耐药患者分为三种不同的二线治疗人群：无症状患者可以继续用原TKI加上局部治疗，或对于克唑替尼耐药患者可用阿来替尼/塞瑞替尼。有症状且为颅内/寡转移患者可用原TKI+局部治疗，或一线克唑耐药后可用阿来/塞瑞替尼，或用含铂双药化疗±贝伐珠单抗+局部治疗。
有症状伴多发进展的患者，克唑替尼耐药可用阿来/塞瑞替尼/化疗（II级推荐）；二代TKI耐药后可用含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加临床试验（II级推荐）。三线治疗，指南推荐单药化疗±贝伐珠单抗，或安罗替尼（III级推荐）。
美国指南推荐，克唑替尼耐药后的患者，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗，或者换用二代TKI（布加替尼、塞瑞替尼及阿来替尼），再次进展后可用三代TKI劳拉替尼，或化疗。对于有症状的多发转移患者，建议用二代TKI。二代TKI耐药后，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗。有症状伴多发转移的患者，用劳拉替尼或化疗。
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