格列卫耐药后的患者可以继续使用达沙替尼治疗吗？

　　达沙替尼可抑制CML和ALL细胞系中过度表达的BCR-ABL活性，且可以克服由BCR-ABL激酶结构域突变引起的格列卫耐药性，同时抑制，包括c-KIT、SRC家族激酶（LYN，HCK）和多药抗性基因过表达在内的、替代信号传导途径的激活。如下图所示，黄色闪电状则表示达沙替尼作用位置。

　　一项开放标签、全球多中心的随机试验中，招募519名新确诊的慢性期CML患者，按照1：1的比例随机分配成达沙替尼组（259人，100mg口服，一日一次） VS 格列卫组（260人，400mg口服，一日一次），两组的中位数年龄分别为46岁和49岁，65岁及以上比例分别为10%和11%，男性占比分别为59%和41%。试验的主要终点是12个月内确诊的完全细胞遗传学反应CCyR的发生率，试验结果如下。

　　试验结果表明，达沙替尼组确认CCyR的中位数时间是3.1个月（199人）、格列卫组是5.6个月（177人），两组确认MMR的中位数时间为6.3个月（135人） VS9.2个月（88人）。在12个月内，两组确认CCyR的比例为76.8%VS66.2%，MMR的比例为52.1% VS 33.8%。试验数据表明，相比格列卫、达沙替尼在新确诊慢性期的CML患者中有更佳的效果。

　　一项试验中招募对格列卫耐药或不能耐受的患者，其中1158人是慢性期CML患者，858人是加速期、急变期的CML患者，130人是Ph+ALL患者。试验中48%是女性，81%是白人，25%年龄不小于65岁，大多数患者的病史很长、并且有广泛的既往治疗，包括格列卫、细胞毒性化疗、干扰素和干细胞移植。总体而言，80％的患者患有格列卫耐药性疾病，20％的患者对格列卫不耐受。接受400-600mg/天剂量格列卫的患者比例为60％，接受>600mg/天剂量格列卫患者比例为40%。

　　慢性期CML的主要终点是主要细胞遗传学反应MCyR，定义为Ph+造血细胞的消除（CCyR）或显着减少（至少65％，部分细胞遗传学反应）。加速期、急变期期CML和Ph+ALL的主要终点是主要血液学反应MaHR，定义为血液学反应CHR或没有白血病证据NEL。

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