在2008年期间，晚期肝癌的治疗已经获得了历史性的突破，索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。同样出自拜耳公司的瑞格菲尼（regorafenib，商品名Stivarga）终于冲出重围，可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点是VEGFR2和TIE2等，同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用，此外对肿瘤微环境也有一定的干预作用。
这项叫做RESORCE的3期临床试验，由BCLC的Bruix教授主持，有21个国家参与该研究，中国大陆的多个单位，包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大，也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究，按照2：1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前，这些患者均接受过索拉菲尼治疗，剂量大于400mg/d且持续20天以上，但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数（87%）为BCLC C期。
瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面，两组患者的OS分别为10.6月和7.8月（HR=0.62，P<0.001），也就是说，药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月，这点与索拉菲尼相似。此外，中位PFS分别为3.1月和1.5月（HR=0.46，P<0.001）；中位TTP分别为3.2月和1.5月（HR=0.44，P<0.001）。
治疗组的疾病控制率亦更高（65.2% vs 36.1%，P<0.001），两组患者的客观缓解率（ORR）分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR，这个数据很吸引人，因为索拉菲尼的ORR只有2%，而瑞格菲尼的ORR达到了10%，这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率，这就比较奇怪了，SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%，这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应，或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受，3级以上的副作用方面，瑞格菲尼主要增加高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、乏力（9.1% vs 4.7%）和腹泻（3.2% vs 0%）的发生率。
前不久美国已经上市了瑞格菲尼，瑞格菲尼主要的适用症状就是晚期结直肠癌和GIST，预计近年也会在国内上市，适应症是结直肠癌。不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少，不然医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗而不是按照规范，仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。
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