III期确证性FLAURA研究证明，奥希替尼(Osimertinib)相比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性(Ex19Del/L858R)晚期NSCLC患者有显著的OS获益，也是目前“唯一”有显著OS获益的EGFR-TKI。因此对于EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者而言，奥希替尼(Osimertinib)是各大权威指南一致推荐的一线标准治疗方案。III期FLAURA2研究站在了奥希替尼(Osimertinib)的巨人肩膀上更进一步，首次证明奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，中位PFS在数值上可延长约9个月。而且对预后相对不佳的L858R突变患者以及基线合并中枢神经系统(CNS)转移的患者有更为显著的获益，中位PFS在数值上均可延长约11个月。随着FLAURA2的出现，越来越多的联合治疗方案“浮出水面”，联合治疗时代正式拉开帷幕。
研究共纳入了180例符合标准的患者，基线特征包括：中位年龄68岁、62%为女性患者、72%无吸烟史患者、98%腺癌患者、51%诊断时合并CNS转移的患者。≥2个共突变患者相比无共突变患者的中位OS分别为25.7个月和48.6个月，HR=1.9.P=0.023.差异有显著的统计学意义，中位TTF分别为15.9个月和20.9个月，P=0.25.差异无显著的统计学意义但前者在数值上较低。在多变量分析中，OS的差异依旧显著。但只有1个共突变患者和无共突变患者没有显著的OS和TTF差异。TP53是最为常见的共突变(占59%)，其次为EGFR扩增(占11%)、RB1(占8%)、PIK3CA(占7%)、CTNNB1(占7%)、CDKN2A(占6%)突变。在本队列中，KEAP1(占0%)和STK11(占1%)突变并不常见。此外，TP53和PIK3CA双共突变(TP53mut/PIK3CAmut)相比TP53单共突变(TP53mut/PIK3CAwt)或TP53和PIK3CA双野生型(TP53wt/PIK3CAwt)患者相比，中位OS分别为21.9个月、40.4个月和41.8个月，P=0.04.中位TTF在数值上也有相似的趋势，分别为14.1个月、20.9个月和24.5个月，P=0.17.值得注意的是，在其他TP53双共突变中没有观察到类似的结果。分子通路分析提示，参与表观遗传修饰的基因(如ARID1A、IDH1/2、MYC)中存在共突变的患者相比无共突变的患者，中位OS分别为19.9个月和39.8个月，P=0.03.中位TTF分别为11.6个月和20.9个月，P=0.24.
总而言之，当奥希替尼(Osimertinib)一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者时，如果存在超过2个共突变(尤其是TP53和PI3CA双共突变)的患者、或存在表观遗传基因共突变的患者，OS获益不佳。得益于对EGFR突变阳性NSCLC患者诊疗的不断探索，这些高危亚组很可能从未来的联合治疗中获益，比如一线联合化疗或联合埃万妥单抗等治疗。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：
