格列卫治疗白血病疗效颇佳，但也会面临耐药的问题。格列卫耐药机制复杂，50%~90%耐药由bcr-abl点突变或其基因组或转录水平扩增所致。治疗过程中发生bcr-abl点突变约15%；发生扩增约24%。细胞遗传学演化37.5%。其他机制尚有：α1酸性糖蛋白（AGP）使细胞内格列卫减少并结合灭活；细胞色素p450酶活性增强，格列卫分解增多；多药耐药基因及其蛋白Pgp过度表达及细胞生存信号途径代偿性激活不再依赖bcr-abl。
格列卫耐药后应根据耐药机制采取相应对策。对bcr-abl扩增者可增加格列卫剂量或暂停格列卫一段时间再用可恢复敏感性。对mdr1/Pgp过度表达引发的耐药可用维拉帕米。环孢霉素A或PSC833。法呢基转移酶抑制剂（FTI）SCH66336可抑制mdr-1/Pgp，又能选择性抑制bcr-abl+细胞和Ras信号。另一种FTI R115777亦有作用。对AGP所致耐药可用红霉毒结合来逆转。对细胞色素p450酶活性过度，正如此酶分解全反式维甲酸那样可用酮康唑来拮抗。联合应用常规细胞毒药物有助于逆转耐药，需注意配伍。与格列卫有相加或协同作用的药物有：阿糖胞苷、足叶乙苷、干扰素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、阿霉素、马利兰、长春新碱、皮质激素、氟达拉滨、高三尖杉酯碱和亚砷酸。有拮抗的药物有羟基脲、甲氨蝶呤、托普替康和二氯脱氧腺苷。
采用新一代bcr-abl抑制剂PD173955或PD166326，活性分别较格列卫强20倍和100倍。格列卫选择性与abl非活性构型结合不能抑制abl活化型的活性，而PD166326不但可与非活性abl结合，也能与abl活化型相互作用，更有效抑制总酶活性，还可阻滞abl活化袢的磷酸化，与格列卫无交叉耐药，对耐格列卫的bcr-abl点突变T315I和E225K都有作用。阻断bcr-abl下游的细胞信号途径，用FTI阻断Ras途径，用wortmannin或LY294002抑制磷酯酰肌醇3-激酶（PI3K）阻滞CML细胞生长增生。
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