法匹拉韦的药代动力学在剂量和时间上表现出非线性,在第一次和第二次给药之间药物浓度显着增加,随后逐渐降低,直到给药期结束。开发了一个具有酶抑制过程的模型来表征这种复杂的配置文件,这使我们能够拟合数据并对各种未观察到的情况进行预测。
药物PK的复杂性和动物之间药物浓度的巨大差异可能是由于法匹拉韦抑制醛氧化酶,醛氧化酶是参与药物消除的主要酶。这种酶在体外靶向并被许多分子抑制,例如雷洛昔芬,甲萘醌或阿米替林。据我们所知,没有关于猕猴种群中醛氧化酶表型的数据。然而,已知毛里求斯和东南亚食蟹猕猴种群具有遗传差距,因此,这种遗传差异可能解释了两个物种之间PK的差异。然而,尽管努力使协议研究和动物处理标准化,但实验是在两个不同的实验室进行的,因此,不能排除两个物种之间发现的差异是由于混杂因素造成的。
药物PK的另一个有趣模式是药物浓度随时间下降,这是通过使用时变参数捕获的。我们还测试了一个具有反馈机制的更生理化的模型,其中法匹拉韦引起的醛氧化酶活性降低增加了酶的合成,但数据拟合没有改善。值得注意的是,对于接受高剂量法匹拉韦治疗的EBOV感染患者,药物浓度也随时间下降(未发表的结果)。
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