索托拉西布Lumakras(AMG510)是一种高选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，它结合变构口袋（开关II口袋S-IIP），导致KRAS陷入非活性GDP结合状态。在1期多中心开放标签试验中，纳入了至少3种(60.5%)既往接受过癌症特异性治疗的重度预处理患者(n=129)，中位随访时间 ...
卡马替尼（又叫 卡玛替尼 ）在METex14 非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗作用在 II 期、多中心、开放标签 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 中得到进一步证实，该试验在 364 名不同队列的患者中研究了卡马替尼，这些患者按METex14 状态、MET扩增状态、和既 ...
Capmatinib (卡马替尼) 是一种高效的 MET 抑制剂，已在临床前研究中得到验证。但靶向药都有耐药性，对卡马替尼的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是一种针对卡马替 ...
卡马替尼INC208 是一种口服、高选择性、有效、ATP 竞争性、可逆的 MET RTK 抑制剂，可阻断非小细胞肺癌(NSCLC) 细胞和动物模型中的 MET 依赖性信号传导和肿瘤活动。多项临床研究表明卡马替尼具有可控的安全性，并且在治疗非小细胞肺癌或晚期实体瘤方面 ...
卡马替尼 (INC280)是一种高效的 MET 抑制剂，其单药活性已在具有强 MET 扩增、过表达和突变的临床前模型中观察到。在对先前的 EGFR-TKI耐药的患者中，MET 扩增可能占 5-26%。临床前研究表明 INC280 可以恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 EGFR 突变 NSCLC ...
Sotorasib(AMG510)是一种口服共价KRASG12C(OFF)抑制剂，不可逆且选择性地结合KRASmt开关II区口袋(P2)旁边的半胱氨酸12，使其保持在非活性GDP结合状态。它在I/II期研究中对预处理的KRASG12Cmt实体瘤进行了评估（47、48）)。 ...
一系列策略试图间接靶向KRAS，例如通过阻断KRAS翻译后修饰或通过抑制下游KRAS效应子来抑制法尼基转移酶。然而，这些努力在过去30年的临床试验中并未取得成功。今天，Amgen和MiratiTherapeutics已经开发出两种直接的KRAS-G12C抑制剂，即索托拉西布sotorasib（ ...
在KRASG12C中鉴定出一个隐蔽的口袋(H95/Y96/Q99)使得AMG510/sotorasib的出现成为可能，AMG510/sotorasib是一种选择性且耐受性良好的抑制剂。其良好的耐受性、优异的药理学特征和KRASG12C体内显着的肿瘤抑制能力鼓励其进一步的临床研究。 ...
近年来选择性c-Met抑制剂的研发进展迅速，2020年上半年批准了两款高选择性c-Met抑制剂 capmatinib (卡马替尼)和tepotinib。Capmatinib (卡马替尼，INCB28060) 是一种口服竞争性 c-Met 抑制剂，与其他激酶相比，对 c-Met 的选择性高 ≥ 10.000 倍，并在皮 ...
劳拉替尼(国内又名 洛拉替尼 )是第一个被 FDA 批准使用的第 3 代 ALK 抑制剂，在全球 III 期 CROWN 试验中有证据表明其疗效优于克唑替尼 (17)。该研究随机分配了 296 名患者接受克唑替尼或劳拉替尼治疗。接受劳拉替尼治疗的患者疾病进展或死亡的 HR 为 0 ...
索托拉西布Sotorasib是临床开发中的一流KRASG12C共价抑制剂，用于治疗具有KRASp.G12C突变的肿瘤。进行了全面的非临床安全性评估包，包括二级/安全药理学和毒理学研究。 ...
在大鼠和狗的重复剂量毒理学研究中观察到红细胞质量（血红蛋白、红细胞计数和血细胞比容）减少。变化的幅度取决于索托拉西布sotorasib暴露和给药持续时间，即在28天大鼠研究中变化最小，在3个月大鼠研究中变化最小到中度，在28天和3个月狗研究。在与RBC质量降 ...
尽管具有出色的非临床安全性，但毒理学动物物种与人类相比，基于血浆中索托拉西布Lumakras浓度不变的暴露倍数往往较低；狗的暴露量为1,000mg/kg，低于临床观察到的暴露量。低暴露倍数可能部分归因于下文所述的动物物种的较高代谢率。根据对大鼠、狗和人类的质 ...
Alectinib 是治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的关键药物。与其他 ALK 抑制剂(如克唑替尼或色瑞替尼)相比，艾乐替尼引起的肝毒性较少见。在此，我们描述了一个ALK阳性腺癌在出现艾乐替尼诱导的肝毒性后成功用 劳拉替尼 (lorlatinib) ...
Sotorasib对KRASG12C的选择性高于WTKRAS。KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中发现，在正常组织中未发现。与肿瘤特异性靶点分布一致，在正常非荷瘤动物（大鼠和狗）的关键非临床GLP毒理学研究中没有发现主要药理学相关的靶向效应，也没有直接的胚胎-胎儿发育效应（ ...
EMT 还介导了对 劳拉替尼 （洛拉替尼）的耐药性。一名 59 岁的男性患者被诊断患有转移性 ALK 重排肺腺癌，接受了克唑替尼的一线治疗。他表现出部分反应和 4.2 个月的 PFS。在克唑替尼治疗下疾病进展时，开始使用劳拉替尼进行二线治疗。值得注意的是，此 ...
随着对耐药机制和 CNS 疾病具有不同活性的靶向药物的可用性不断扩大，明智地选择最佳治疗策略对于确保致癌基因成瘾的 NSCLC 患者获得最佳临床结果至关重要。在这里，我们报告了 劳拉替尼 (Lorlatinib)逆转了 ROS1 阳性 NSCLC 患者在使用 entrectinib 期 ...
Amg510/Sotorasib 是一种新型、一流、强效、高选择性的小分子抑制剂，可与KRASG12C（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物，具有G12C氨基酸取代）癌蛋白共价结合，并仅在KRASp中损害下游致癌信号.G12C（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因，具有导致G12C氨基酸取 ...
根据这项研究的结果以及sotorasib的代谢方案，肾毒性归因于sotorasib通过硫醇酸盐途径代谢后推定的毒性反应性代谢物的形成。MALDI分析显示代谢物M10（半胱氨酸结合物）和M20（乙酰半胱氨酸结合物）是肾脏中最显着的代谢物，剂量为750mg/kg，并且两者在空间上 ...
索托拉西布sotorasib是一种新型KRAS(G12C)靶向抑制剂，可精确阻断KRAS(G12C)非活性GDP结合状态。此外，索托拉西布sotorasib不仅对单一靶向药物而且对与免疫检查点抑制剂的组合都显示出令人兴奋的肿瘤抑制作用。目前，基于以往的临床试验，索托拉西布sotorasib ...
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