他拉唑帕利(talazoparib)是一种 PARP 抑制剂，被批准用于治疗携带gBRCA1/2突变(有害或可能有害)、HER2阴性的MBC患者。除gBRCA1/2突变之外，其他同源重组 (HR) 通路基因突变是否可受益于PARP抑制剂治疗，是乳腺癌临床治疗中的一个关键问题。
研究者先前的文章中报道了在13例HER2阴性MBC和同源重组修复缺陷(HRD)相关基因突变的患者中，总缓解率 (ORR) 为31%，而在非乳腺肿瘤中未观察到客观缓解。值得关注的是，所有HER2阴性MBC和gPALB2 突变的患者都经历了肿瘤消退，并与高 HRD 评分相关。该结果进一步强调了探索PARP抑制剂在 BRCA1/2 以外的HRD突变患者中应用的必要性。
开放性 II 期试验Talazoparib Beyond BRCA 评估他拉唑帕利在HRD评分较高的三阴性乳腺癌(队列A)及HER2阴性MBC和其他HR通路但不包括BRCA1/2 胚系或体系突变的实体瘤(队列B)中的疗效和安全性。当前研究报道了队列 B 中20例患者的治疗结局。主要结局指标为ORR，次要结局指标为临床获益率(CBR)、无进展生存期(PFS)和安全性。
研究招募了至少经历一次前线治疗的HER2阴性MBC和其他实体瘤患者。患者根据新一代测序 (NGS) 检测确定的HR 通路相关突变入组。HR通路突变包括：PALB2. CHEK2. ATM， NBN， Bard1. BRIP1. RAD50. RAD51C， RAD51D， MRE11. ATR， PTEN， FANCA， FANCC， FANCD2. Fance， FANCF， FANCG， FANCL。
患者每天口服他拉唑帕利(1mg)，治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8周(+/- 1)评估一次治疗反应状况。
ORR及CBR结果：
在乳腺癌患者 (n = 13) 中，4例(31%)患者达到部分缓解(PR)，6例患者疾病稳定(SD)，3例患者疾病进展(PD)。乳腺癌患者的 ORR 为31%，CBR为54%。
在非乳腺癌患者 (n = 7) 中，未观察到PR，其CBR 为29%。在6例 gPALB2 突变患者中，ORR为50%。
PFS结果：
所有患者的中位 PFS为5.5个月 (95%CI = 3.9 ~ 7.1)，其中乳腺癌患者为5.6个月 (95%CI = 3.6 ~ 7.6)，非乳腺癌患者为2.6个月 (95%CI = 0 ~ 5.3)。在携带 gPALB2 突变的患者中，中位 PFS 为6.9个月 (95%CI = 4.4 ~ 9.4)。
安全性结果：
在本研究中，与他拉唑帕利单药治疗相关的毒性是可管理的，并且与既往记录的该药物治疗经验相似。
55%的患者发生了治疗相关血液学不良事件，其中30%为3级血液学不良事件，未观察到4级或5级血液学不良事件。5例患者因血液学毒性需要减量。3例患者在治疗过程中需要输注红细胞，2例患者需要输注血小板。
70%的患者发生了其他治疗相关不良事件。总体而言，恶心和疲乏最为常见。没有患者因不良事件需要永久停药。
HRD 评分作为他拉唑帕利治疗缓解的生物标志物的探索：
研究采用基因组分析和血浆 ctDNA检测来探索他拉唑帕利治疗反应的其他潜在生物标志物。研究发现ctHRD评分随治疗而变化，可能是治疗缓解持续时间的潜在生物标志物。
小结
研究结果表明他拉唑帕利(talazoparib)在携带 gPALB2 突变的MBC患者中具有一定疗效，在HR 通路基因突变(无gBRCA1/2突变)患者中显示出了应用潜力。另外，研究分析发现gPALB2突变和ctHRD评分可预测肿瘤对他拉唑帕利治疗的反应，初步探索了可能的生物标记物，并强调了 PALB2 在乳腺癌中 BRCA1 和/或 BRCA2 介导的同源重组修复中的核心作用。目前正在一项多中心研究“他拉唑帕利单药治疗 PALB2 突变相关MBC(NCT04756765)” 中进一步评价这些结果。相关研究结果可能取得从靶向治疗中获益的患者人群的证据，对改善患者结局具有重要意义。
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