既往数据显示，EGFR突变晚期NSCLC患者中，原发性MET扩增和MET过表达的发生率分别为2%~5%和11%~15%。临床前研究表明EGFR突变合并MET扩增/过表达降低了患者对EFGR-TKIs的敏感性。部分临床研究结果显示，接受一线EGFR-TKI单药治疗的EGFR突变合并MET扩增/过表达的晚期NSCLC患者疗效有限。同时，奥希替尼(Osimertinib)联合高度选择性MET-TKI赛沃替尼在肺癌类器官药物试验中显示出强大的抗肿瘤活性，提示该联合方案可能是成为一种充满前景的一线治疗方案。
FLOWERS研究(CTONG2008)是一项前瞻性、随机、开放标签、双队列、多中心Ⅱ期临床试验，旨在探索奥希替尼±赛沃替尼一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增(FISH检测，MET GCN≥5 或MET/CEP7比值≥2;或组织NGS，MET CN≥5)/过表达(≥75%肿瘤细胞IHC 3+)晚期NSCLC患者的有效性与安全性。该研究共纳入44例符合入组标准的患者，1:1随机分配至奥希替尼(80mg qd)单药治疗或奥希替尼(80mg qd)联合赛沃替尼(300mg bid)治疗。在奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为MET阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗(图2)。主要终点为研究者据RECIST V1.1评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和安全性等。
研究结果
44例患者接受随机化，23例患者接受奥希替尼(Osimertinib)单药治疗(队列1)，21例患者接受奥希替尼加赛沃替尼治疗(队列2)。中位年龄为58周岁(范围29-74);52.3%为男性;86.4%患者ECOG PS评分为1;34.1%患者伴脑转移。截至2024年5月28日，中位随访8.2个月。队列1和队列2的ORR、DCR、DoR(未成熟)。
治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为100%(44例患者)，其中队列1中≥3级TRAEs发生率为17.4%;队列2中≥3级TRAEs发生率为57.1%。队列1最常见的TRAEs为腹泻(56.5%)、皮疹(52.2%)和瘙痒(43.5%);队列2最常见的TRAEs为血小板减少(52.4%)和外周水肿(42.9%)，大多数为1或2级。未发现新的安全性信号，未发现治疗相关死亡。
研究结论
这是首个探索奥希替尼(Osimertinib)联合或不联合赛沃替尼用于初治的EGFR突变、MET异常晚期NSCLC的前瞻性、随机研究。奥希替尼联合赛沃替尼显示出具有临床意义的ORR改善和可管理的安全特征。该方案有可能为这类患者提供一种新的一线治疗选择。
