少见EGFR突变约占EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)病例的20%，包括非典型19外显子(非E746_A750缺失)及复合突变。本项美国回顾性研究基于2016年-2021年约翰·霍普金斯(Johns Hopkins)医院集团系统数据，在接受一线奥希替尼(Osimertinib，代号azd9291)治疗的少见EGFR突变NSCLC患者中观察到良好疗效。
研究纳入接受奥希替尼(Osimertinib)一线治疗的19外显子突变(非E746_A750缺失)或EGFR复合突变的NSCLC患者37例。他们中位年龄65岁，女性占65%，无吸烟史者占68%。当前或既往吸烟患者的吸烟程度为18包/年。初始奥希替尼治疗时，89%的患者处于疾病晚期，另有4例是在I-III期NSCLC时接受其他治疗后在肿瘤转移阶段改用一线奥希替尼。最常见的转移部位是脑(57%)、骨(51%)和胸膜或对侧肺(49%)。按基因突变型区分，25例为非典型19外显子单一突变，12例为复合突变。31个肿瘤样本中，16个(52%)为TP53共突变。
整体疗效
在一线奥希替尼(Osimertinib)治疗下，中位随访38个月，整体队列37例患者的客观反应率(ORR)为76%，28例达部分缓解，3例(8%)出现疾病进展。至随访结束，存活率41%(15例)，其中9例(24%)继续了一线奥希替尼治疗，5例(14%)无疾病进展。中位无进展生存期(PFS)为13个月。在一线奥希替尼治疗满1年时，51%(19例)无疾病进展。
奥希替尼(Osimertinib)治疗最常见的肿瘤转移部位是肺(54%)、淋巴结(27%)和脑部(19%)。中位治疗中断时间(TTD)为22个月，中位总生存期(OS)为36个月。一线奥希替尼治疗下进展后32%(12例)患者继续奥希替尼治疗7-37个月，但增加了针对寡进展肿瘤的局部治疗，其中11例用到放疗，1例用到冷冻消融。3例发生软脑膜转移的患者将奥希替尼(Osimertinib)剂量由80 mg增加至160 mg，继续了3-25个月的治疗。
亚组分析
亚组分析显示，19外显子突变NSCLC(n=25)的ORR为80%，中位PFS为12个月，但不同变异类型患者的PFS差异较大，最短为2个月，最长至研究结束(54个月)时仍无疾病进展。中位TTD为19个月，中位OS为48个月。对19外显子变异队列，按突变开始位点分为E746和L747队列，在奥希替尼治疗下的ORR保持相当(82% vs 73%，P=0.65)，但以E746队列获益偏高。中位PFS分别为15个月和10个月，中位OS分别为48个月和22个月。
EGFR复合突变队列(n=12)的患者均携带G719X或L858X突变，整体ORR为67%，中位PFS为14个月，中位TTD为26个月，中位OS为36个月。包含G719X复合突变患者的PFS差异较大，最短为4.8个月，最长达26.1个月，中位PFS为16个月。包含L858X的复合突变患者的PFS差异也较大，最短为1个月，最长为24.9个月，中位值是14个月。
本项一线奥希替尼(Osimertinib)治疗队列中基线脑转移患者未表现处更差结局。基线无脑转移队列(n-16)的ORR为63%，PFS为11个月，TTD为25个月，OS为35个月;基线脑转移队列(n=21)分别对应为86%、13个月、20个月和39个月。基线脑转移队列有10例患者在启用奥希替尼治疗前未接受局部治疗，这10例患者的CNS治疗率达80%，与全身系统性治疗反应率一致。
耐药性突变及后续疗法
一线奥希替尼(Osimertinib)治疗耐药后再次进行分子学检测的患者共有22例，其中9例是组织活检样本，9例为液体活检样本，4例提供了液体和组织活检样本。共在13例患者中识别到耐药性突变，4例为EGFR新型变异，包括2例C797S。基因检测又识别到PIK3CA突变3例，CDKN2A/B丢失变异2例，MET扩增2例和CTNNB1突变2例。未发现组织学转化。18例患者在一线奥希替尼进展后启用了二线的系统治疗，治疗时长为1至14个月，主要为化疗或化疗联合免疫疗法。其中6例患者接受化疗联合或序贯奥希替尼。3例患者参与了在研药物埃万妥单抗、赛沃替尼的临床试验。
本项回顾性队列显示，EGFR少见突变或复合突变NSCLC患者接受一线奥希替尼(Osimertinib)治疗的生存获益可观，ORR为76%，中位PFS为13个月，TTD为22个月，OS为36个月。这一结果足以支持对这类患者采用一线奥希替尼疗法，但是本研究的亚组分析提示，19外显子变异的不同病理或药理学反应下患者生存结局存在较大异质性，甚至不同起始突变位点的差异也对结局产生明显影响。EGFR复合突变患者队列对一线奥希替尼显示良好反应性。此外比较可喜的是，在一线奥希替尼治疗下，基线脑转移患者达到同等疗效。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：
